Todo comienza cuando a Madoka Kaname -una chica de 14 años rodeada de grandes amigas y una buena familia- le ofrecen cumplir un deseo (el que sea!) a cambio de convertirse en una Puella Magi (chica mágica) que luche contra poderosas brujas que causan enfermedades, accidentes y suicidios en la gente. Con el transcurso de la trama se irán revelando las verdaderas y siniestras consecuencias de convertirse en una Puella Magi, y por qué la misteriosa chica Homura Akemi (otra Puella Magi) quiere impedir que Madoka se convierta en una.